阿尔茨海默病AD的病因：晚发型遗传代谢障碍疾病IEM引起的老年痴呆症
虽然阿尔茨海默病是最常见的痴呆症，但痴呆症还有其他几种原因，包括但不限于血管性痴呆、路易体痴呆和额颞叶痴呆 (FTD)。
血管性痴呆：是导致痴呆症的第二大常见原因。它是由于脑部血流量减少而引起的，通常是由于小中风或其他血管问题。这些血流问题对大脑造成的损害会导致认知障碍。
路易体痴呆症：的特征是大脑中存在异常蛋白质沉积物（称为路易体）。该病与阿尔茨海默病和帕金森病有一些共同症状，包括认知能力下降、视觉幻觉、警觉性波动和运动问题。
额颞叶痴呆症 (FTD)：是指由大脑额叶和颞叶（即大脑后部的下半部分）退化引起的一组疾病。FTD 会影响性格、行为和语言能力。它可能导致社交行为改变、冲动、语言障碍和执行功能问题。疾病可能同时影响这两个区域。但临床表现会非常不同。例如，如果主要影响的是大脑的额叶，那么可能会出现许多与记忆类型的变化不成比例的性格和行为类型的变化。
混合性痴呆症：是指多种痴呆症的组合，通常是阿尔茨海默病和血管性痴呆症。混合性痴呆症在老年人中尤为常见。多种痴呆症的存在会使病情的症状和进展复杂化。
二、阿尔茨海默病AD的临床特征
1、发病年龄
典型AD：AD通常见于老年人，很少有60岁以前发病的情况。AD的发病率和患病率随年龄呈指数升高，在65岁后其患病率每5年基本会翻1倍。
早发型AD：65岁前出现症状并不常见，约见于5%的AD患者。这类患者常因担心工作表现而就诊评估。许多这类患者没有明显的家族模式，因此属于散发性病例。有一些表现出家族聚集性，但通常患病家族成员出现症状时的年龄较大。
早发型AD患者常表现为不典型症状，如语言、视觉或情绪-行为改变，而不是以记忆丧失为主要表现。
遗传性AD：这些罕见类型一般在65岁前(常在四十多岁或更早)发病，占所有AD病例的不到1%。这些患者通常呈常染色体显性遗传，与改变β-淀粉样蛋白(Aβ)生成或代谢的基因突变有关，这些基因包括淀粉样前体蛋白(APP)基因、早老素1(PSEN1)基因和早老素2(PSEN2)基因。
唐氏综合征相关AD：唐氏综合征患者因多出一条21号染色体而具有额外的APP基因剂量，必然会发生AD病理改变。其症状出现年龄较早，比一般AD人群要早10-20年。
2、主要症状
记忆障碍：记忆障碍是AD痴呆最常见的初始症状。即使记忆障碍不是主诉，大多数AD患者在就诊时均可被发现记忆障碍。在发生记忆障碍时或之后，可能出现其他认知域的损害。
AD的记忆障碍模式是独特的。AD通常会严重影响陈述性情节记忆(对特定时间和地点发生的事件的记忆)。此类记忆很大程度上依赖于海马和其他内侧颞叶结构。相比之下，支持程序记忆和运动学习的皮质下系统相对不受累，直到疾病晚期才受累。诸如词汇和概念等事实记忆(语义记忆)常在稍晚期受损。语义记忆由颞叶新皮质区支持，特别是前颞叶。由于早期颞叶病理改变，可能相对较早出现语义记忆的轻微损害。
在情节记忆中，瞬时回忆(如，脑中复述一个电话号码)、近期事件记忆(一旦必须回忆起已经从意识中消失的素材时，此类记忆开始起作用)和较远期事件记忆(远记忆)之间存在区别。近期事件记忆(由内侧颞叶的海马、内嗅皮质及相关结构执行)在AD早期显著受损。相反，由感觉联合皮质和前额叶皮质编码的瞬时记忆在早期不受累，经长期(数年)巩固的记忆(无海马参与也可回忆)在早期也不受累。
对AD早期记忆障碍最准确的描述是“顺行性长期情节遗忘”。长期记忆涵盖的时间段从不足1分钟到数年不等，但由于长期记忆丢失的绝对时间间隔实际上可能很短(如，分散注意力几分钟后就无法回忆起刚才的几个单词)，所以患者和照料者通常将其描述为“短期记忆”问题。因此，我们试图避免“长期记忆”和“短期记忆”这两个技术用语造成的混淆，并采用“近期记忆障碍”来指代AD患者特征性的记忆障碍。
记忆障碍发生隐匿，并随时间缓慢进展，逐渐演变为包括语义记忆障碍和瞬时记忆障碍。程序记忆障碍仅在AD晚期出现。
测试记忆的方法通常为：让患者学习并即刻回忆一系列单词或物体，并在5-10分钟后再次回忆。若在有选择性线索(提示)的情况下对物体的回忆能力受损，或再认记忆测试时认出以前学习过的事物的能力受损，则表明存在较严重的记忆障碍，这可能是AD尤其特异性的早期表现，因为它代表有明确的内侧颞叶功能受损。关于定向力以及近期当前事件的询问也是有用的记忆测试。
医生应比较知情者与患者本人对其日常生活中失忆症状的描述，须知许多老年人对自身记忆障碍的描述并不可靠，他们可高估或低估其记忆障碍。此外，自知力缺乏可能造成患者否认或少报其症状。所以非常了解患者的人员的观点是至关重要的。
执行功能和判断/解决问题：在AD早期，执行功能受损程度可轻可重。很多时候患者会少报这些症状，所以知情者面谈很重要。家庭成员和同事可能会发现患者做事不太有条理或不太积极；尤其是多任务处理能力常常受损。随着疾病进展，患者通常会出现不能完成任务的情况。
对障碍的自知力下降(病觉缺失)是一种常见但可变的AD特征。患者通常低估他们的障碍，当被人指出时往往寻找托辞或解释。有必要与一直都了解患者的知情者(通常是家庭成员)进行面谈；常常是家人而不是患者本人在就诊时诉说患者的认知损害。
随着时间的推移，自知力丧失与疾病总体严重程度一起加重。这种自知力缺失可能与行为障碍有关。自知力相对保留的患者更可能出现抑郁，而自知力损害较严重的患者则可能出现激越状态、去抑制和精神病性特征。自知力缺失也可能影响患者的安全，因为患者可能会尝试承担他们不再能有效完成的任务(如驾驶)。
其他认知领域的损害：AD患者的其他认知领域也会受到损害。视觉空间障碍常在相对早期出现，而语言障碍常出现在病程的较晚期。这些障碍的出现和进展较为隐匿。较少见的情况下，语言障碍、视觉空间异常或甚至执行功能受损可能是最突出的初始症状。
行为和精神症状：AD患者中神经精神症状常见，特别是在病程的中、晚期。这些表现可从相对细微的症状开始，这些症状包括激越、攻击、妄想、幻觉、偏执、游走、抑郁、情感淡漠、脱抑制和睡眠障碍。情感淡漠难以与抑郁相鉴别，在有痴呆的情况下，抑郁可能难以诊断；应努力寻找这两者的差异，因为关系到治疗。在一些情况下，对推定的抑郁进行经验性治疗是合理的处理决策。
患者处理中更棘手的是行为障碍的出现，包括激越、攻击行为、游荡，以及精神病[幻觉、妄想、身份识别障碍综合征]。每当出现新的行为障碍时，特别是急性或亚急性行为障碍，都应考虑到伴发的躯体疾病、药物毒性和其他原因的谵妄。AD相关的行为障碍详见其他专题。
3、其他症状和体征
失用症：运用障碍，即难以完成所学得的运动任务，常发生于记忆和语言障碍变得明显以后的病程较晚期。在临床上表现出运用障碍之前，医生可通过让患者执行观念运动性任务来引出此表现，即让患者比划如何使用工具(如，“给我演示一下您如何使用梳子”)。临床运用障碍可导致进行性困难，首先表现为完成复杂的多步骤运动性活动困难，然后进展为穿衣、使用餐具进食和完成其他自我照料任务困难，这是导致中至晚期AD患者生活不能自理的重要原因。
嗅觉功能障碍：嗅觉功能改变在AD患者中常见，已被探索作为AD的诊断工具。然而，单纯嗅觉检测试验的预测价值有限，且评估的标准化问题限制了嗅觉评估的广泛应用。此外，患者或家属常常不会注意到嗅觉功能障碍。即便如此，根据嗅觉检测对患者的分类可能比仅凭认知检测更准确。
睡眠障碍：睡眠障碍在AD患者中常见。相比于没有AD的老年人，AD患者在床上的清醒时间更多且片段化睡眠更多。此类改变可能发生于病程的很早期，包括认知功能正常但有Aβ沉积生物标志物证据的患者。
癫痫发作：10%-20%的AD患者会出现癫痫发作，通常见于疾病的较晚期。较年轻患者，包括常染色体显性遗传性AD患者，出现癫痫发作的风险可能更高，可能在病程较早期就出现。
主要的癫痫发作类型是伴意识障碍的局灶性非运动性癫痫发作，并且有常常提示内侧颞叶起源的症状，例如遗忘发作、无法解释的情绪、口腔金属味或上腹部有上升感。
运动征象：在疾病早期阶段，AD患者除了认知功能外，其他神经系统检查一般正常。虽然锥体束和锥体外系运动征、肌阵挛和癫痫发作的确会在AD患者中出现，但它们通常是晚期的表现。如果在早至中期这些表现在临床上已明显，应该考虑其他诊断。
一些AD患者可能出现肌阵挛，通常是功能减退比平常更快速的患者。同样，原始反射(抓握、撅嘴反射、非自主抗拒)和失禁是AD的晚期(而非早期)特征。
非典型表现：少数AD患者并不表现出经典的进行性遗忘型痴呆。对这部分病例与其他原因痴呆的区分有一定难度。对此类患者进行的神经病理学研究发现，AD的病理改变呈非典型神经解剖分布(尤其是神经原纤维缠结)，其与最显著的临床功能障碍的解剖学相对应；神经影像检查常有相应的发现。一些病例系列研究提示，这些非典型表现形式更常见于没有携带某种常染色体显性遗传的家族性突变的早发型(65岁前)AD患者。
后皮质萎缩：这一综合征表现为进行性皮质性视觉障碍。患者常先因阅读和驾驶困难等视觉症状而接受验光师或眼科医生的评估。参考：视觉信息通过两条通讯流：背侧流和腹侧流与 CVI背流功能障碍与巴林特综合征的同时失认症、视神经共济失调OA、失用症凝视（动眼神经失用症）
现已提出一种共识分类框架，要求患者至少具备以下3项早期或起病特征：
空间知觉障碍、同时性失认(即视力足以分辨各个要素，但仍不能整合视觉场景)、物体知觉障碍、结构性运用障碍、环境失认、眼动失用症(不能准确注视新的目标)、穿衣失用、视觉性共济失调(在视觉引导下不能准确触及目标)、失读症、左/右定向障碍、计算不能、肢体失用症、统觉性面容失认、失写症、同向视野缺损、手指失认等。
此外，顺行性记忆功能、言语和非视觉性语言功能、执行功能、行为和人格应该相对正常。神经影像学检查通常显示突出的枕顶区或枕颞区萎缩、代谢减退或灌注不足。
某些双侧顶叶变异型患者表现为运用障碍，并且完成穿衣等需要双手参与的简单任务有困难。
其他早期临床特征可包括：视觉空间定向障碍、书写困难，以及伴语义性记忆障碍的语言障碍。神经病理学检查和神经影像学检查显示双侧顶叶显著受累。
在大多数患者中，神经病理学检查显示为AD病理改变，且更主要累及视觉联合区，甚至是初级视觉皮质，而不是更典型的表现。少数该综合征患者有其他病理改变，例如路易体痴呆(DLB)、皮质基底节变性(CBD)、朊粒病或额颞叶变性（FTLD)。这类患者通常有相应疾病的其他核心特征，例如DLB中的认知波动、反复幻视和帕金森综合征，CBD中的肢体肌强直、运动不能、肌张力障碍或肌阵挛。
原发性进行性失语：原发性进行性失语(PPA)是指一组在临床和病理学方面有异质性的神经变性病变，特征为进行性语言障碍，但记忆和其他认知功能相对保留(至少在病程早期如此)。根据语言障碍的类型，PPA进一步细分为3个亚型：非流利型PPA、语义型PPA或logopenic型PPA。PPA通常与FTLD相关，而非与AD病理改变相关。然而，相当一部分(高达1/3)的患者在尸检时反而被发现为AD。最可能由AD引起的PPA临床亚型是logopenic型，其特征为频繁的找词停顿和言语错乱，但没有严重的语法或理解障碍。非流利型或语义型PPA患者有时也可见AD病理改变，但不太常见。
在logopenic型PPA患者中，结构成像检查常显示左后外侧裂周区或顶叶区显著萎缩。18F FDG-PET和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)可能显示相同区域代谢减退或灌注不足。淀粉样蛋白PET成像显示信号增强，这提示AD病理改变起作用，一项研究中，约见于85%的logopenic型病例和20%的语义型和非流利型病例；但某些病例存在混合的病理改变，因此，不能将淀粉样蛋白PET视为AD的诊断性检查。
执行功能障碍或“额叶”变异型：一部分AD患者表现为突出的执行功能障碍(相比于遗忘)。一项纳入88例此类患者的病例系列研究发现，相比于记忆障碍突出的更典型AD患者，这类患者的MRI显示其额顶皮质区更薄，临床病程似乎进展更快，并且载脂蛋白E(APOE)ε4等位基因的检出率更低。
混合性痴呆：AD病理改变与其他病变过程共存的情况较常见，包括血管病变、皮质路易体、TAR DNA结合蛋白43(TDP-43)沉积、嗜银颗粒病和帕金森病。两种病理改变共存可影响疾病的临床表现和病程，给诊断带来挑战。总体上，这些额外病理改变导致痴呆的可能性更高且比通常的减退速度更快。
正如预期的那样，AD和血管性痴呆是最常见的组合。
另一个有报道的组合是弥漫性路易体和AD痴呆。患者的显著记忆丧失可与DLB的一个或多个特征共存，包括幻视、精神状态起伏不定、帕金森综合征和跌倒。
三、阿尔茨海默病AD的精神症状
神经精神症状在阿尔茨海默病(AD)和其他痴呆类型中极其常见，通常比认知症状更棘手，这些症状包括激越、攻击、妄想、幻觉、偏执、游走、抑郁、情感淡漠、脱抑制和睡眠障碍。60%-90%的痴呆患者存在一种或多种此类症状，发生率随疾病严重程度而增加。痴呆和认知障碍患者存在神经精神症状会加重功能障碍。
1、症状评估
神经精神症状在痴呆中常见，医生会询问照料者和患者有关此类症状的明确问题，例如“患者有无让您担心的行为？”，“您/患者有无幻觉、是否看到或听到不存在的事物或声音？”，“您/患者晚上睡眠如何？”。医生应定期询问有无攻击、妄想、幻觉、偏执、游走、抑郁、情感淡漠和脱抑制。存在妄想或幻觉与认知和功能下降的风险升高有关，幻觉预示着需要入住机构及死亡。
行为紊乱常：在傍晚或晚上达到高峰，这种现象常称为日落综合征。日落综合征累及多达2/3的痴呆患者，且与昼夜节律紊乱密切相关。危险因素包括光照暴露不良及睡眠障碍。
AD患者常有妄想：据报道，重度AD患者中妄想发生率为30%。偏执妄想尤其会使患者或其照料者非常痛苦。常见的偏执妄想包括坚信有人闯进家里、个人物品被放错位置或被偷、家人被冒充者顶替(Capgras综合征)，或者认为配偶不忠。而某些妄想或幻觉可能很短暂或不明显，这会影响治疗的积极性。
幻觉不如妄想常见，重度AD患者中7%在基线时存在幻觉，33%在随访期存在幻觉。痴呆性疾病病程早期出现幻视则提示路易体痴呆。
2、激越或攻击
评估基础病因：在痴呆患者中，多种基础原因可致激越和其他行为异常，而识别出异常行为的起源对有效处理至关重要。在许多患者中，行为改变提示新的感染或药物毒性。另一些患者中，疼痛、害怕、意识模糊或睡眠差可促发激越。与躯体症状(如呼吸急促)一样，如果不考虑基础病因，没有任何一种方法或药物预计可治疗激越症状。如果患者有新发症状或症状恶化，则应评估其安全性和基础病因 。
药物副作用：药物毒性是痴呆患者神经行为紊乱的常见诱因。一系列处方药和非处方药引起痴呆患者认知和行为不良反应的风险增加。
医生尤其应考虑到睡眠障碍、尿失禁或其他疾病治疗药物的抗胆碱能副作用。
由于认知不良反应等风险，痴呆患者通常也应避免使用苯二氮卓类药物和其他催眠药/镇静药。
疼痛评估：疼痛也可能诱发神经精神症状。有轻至中度痴呆的老年人能可靠地报告疼痛。应进行交谈和观察，以确定疼痛报告是否代表疼痛相关痛苦、疼痛持续或存在某些其他痛苦。
对于不能口头表达疼痛的晚期痴呆患者，医生必须依赖照料者报告及观察量表。应观察并评估的行为领域包括：
●面部表情
●言语表达/发声
●身体动作
●人际互动改变
●活动模式/惯例改变
●精神状态改变
谵妄：谵妄是一种急性意识模糊状态，特征为短时间内发生注意力和行为受损，并且在一天中病情常常波动。谵妄最常见的原因是躯体疾病、物质中毒和药物副作用。
痴呆患者只要出现新的行为紊乱，尤其是在认知功能急性恶化的情况下，必须考虑同时存在躯体疾病(尤其是泌尿道感染或肺炎)和引起谵妄的其他原因。大多数行为症状都存在诱因。
抑郁：若患者损害太严重而无法以任何其他形式表达痛苦，激越或攻击可能是抑郁的主要表现。对于疑难病例，试用抗抑郁药治疗可能是唯一合理的诊断策略。
误解：产生误解的原因有多层。
这可以是简单的视力差或听力差，听力损失在老年人中非常常见，可能由于误解而促成偏执。有证据显示，听力损失可加速认知功能减退，这两种因素联合可能增加激越的风险。听力差可导致出现幻听。耳鸣可能被误认为或转化为幻觉，甚至是音乐幻觉。视力差也可能是幻视的来源。
误解也可能源于认知、语言或记忆障碍。分析先前行为后，行为管理通常足矣，但患者家属和看护人必须意识到这些障碍的性质，以便发现引发误解的感知、语言或记忆错误。
妄想： 痴呆患者出现妄想的原因很多，常常为猜疑性质的妄想。对他人行为的误解可能促发短暂或无威胁的观念，但也可能促发更永久、固定的观念。例如，冒充者(Capgras)综合征患者认为自己认识的人已被冒充者顶替。幻影寄宿者综合征另一种见于痴呆患者的妄想。
如果妄想可能诱发攻击，则药物治疗会有帮助或有必要，但药物治疗对潜在信念可能无效。
3、情感淡漠
情感淡漠是痴呆的常见症状，可能伴或不伴抑郁。校正年龄、认知功能和抑郁等其他因素后，存在情感淡漠的痴呆患者在日常生活活动中更可能有功能障碍。
4、睡眠障碍
AD患者中常见睡眠障碍，估计有25%-35%的患者受累。原因是多方面的，包括抑郁和焦虑的促成作用、日间身体活动减少、夜尿和药物副作用(如胆碱酯酶抑制剂引起的生动梦境)。
通常首选非药物治疗策略。一般人群失眠治疗中强调的良好睡眠卫生的很多方面同样可适用于痴呆患者。以下对该患者群体有用：参与活动/运动项目、增加上午自然光线暴露、限制晚上喝饮料以及戒除晚上饮酒和咖啡。
此外，某些睡眠障碍在某些类型痴呆患者中的患病率增加。识别和治疗这类障碍很重要且可能改善日间症状，这类障碍包括不安腿综合征/Willis-Ekbom病或快速眼动睡眠行为障碍(常见于帕金森病、DLB和多系统萎缩患者)。
5、游走
注意力分散及躁动可能导致患者游走。游走和走失及随之可能发生的身体伤害或死亡，是通常导致家属和照料者将痴呆患者送至疗养院的考虑因素之一。
6、不当性行为
调查和观察性研究报道，相当一部分(15%-25%)痴呆患者会出现不当性行为。该数据可能被低估，因为照料者可能羞于向医生报告这些行为。不当性行为包括不适当的直白性言语及性行为(抓扯、爱抚、公共场合手淫、暴露)。通常还存在其他行为症状(激越、攻击和/或抑郁)。血管性痴呆、AD和其他神经变性病性痴呆可发生该问题。
四、阿尔茨海默病AD的外因与脑区功能受损
1、AD的外因
排除下列外在因素，AD大部分是遗传代谢障碍疾病IEM/IEMs引起的
头部受伤：淹溺与产伤导致的脑部缺氧、交通事故、跌倒或头部受到任何撞击都可能导致头部受伤。
脑部感染：感染可包括脑脓肿、脑膜炎、脑炎和神经囊尾蚴病。
免疫失调：导致免疫系统攻击脑细胞的疾病（也称为自身免疫性疾病），艾滋病等
某些肿瘤：例如脑部肿瘤，或者胰腺肿瘤引起低血糖，长期低血糖也会诱发癫痫引起脑损伤
大脑状况和脑血管异常：动静脉畸形。
其他：药物、酒精、毒品的过量滥用等，也会导致AD或使情况变得更糟。
2、遗传代谢障碍疾病IEM引起脑区功能受损
大脑化学物质的代谢异常会引起脑区功能受损，其中包括血氨、乳酸、某些氨基酸、脂质和金属元素等，这类代谢物在神经系统的代谢障碍，会造成患者脑水肿脑损伤，从而引起患者脑区功能受损。
阿尔茨海默症的主要症状取决于它首先影响的是左脑还是右脑，如果先影响左脑，患者的症状将以语言为主。如果先影响右脑，患者的症状可能主要表现为视觉空间类型的症状。
有关布罗德曼大脑分区的介绍，展示了大脑各个区域功能，当患者某个区域出现问题，就会出现该区域功能异常，有的区域是连接贯穿功能区，这些区域受损，会关联引起好几个区域的信息传达表达。
大脑功能区域有智力区、精神思维情感情绪区、肌肉控制、肢体运动区等，这些功能区域与眼睛、耳朵、身体知觉互相关联，传达人眼睛看到的、耳朵听到的、身体感知到的信息（凉爽、疼痛、烫等肢感信号），进入大脑各个功能区域进行分析反应，再进行指令反应，这个是一整套大脑功能共同完成的，有的区域神经元环环相扣，缺一不可。
影响脑区功能的文章：
Brodmann area布鲁德曼大脑分区
五、遗传代谢障碍疾病（IEM/IEMS）引起的AD脑部神经异常症状
阿尔茨海默病AD是由晚发型遗传代谢障碍疾病IEM引起的老年痴呆症。
遗传代谢病（IEMs）是指维持机体正常代谢所必需的多肽或蛋白构成的酶、受体、跨膜转运载体、神经递质及其相关辅因子等发生遗传缺陷而导致的一组疾病，IEM疾病包括一组影响人体代谢途径的遗传缺陷。这是由于产生酶或辅因子的基因存在缺陷所致，而酶或辅因子在许多生化反应中必不可少，对器官的正常功能和维持身体健康的能量产生至关重要。缺乏某种酶会导致生化反应受阻，这可能导致毒性物质（底物）的积累和必需化合物（产物）产生能力的下降，从而干扰器官（如大脑、神经、肝脏、心脏、眼睛、肌肉、骨骼或其他器官）的正常功能。这两种情况都会导致不良的健康后果。
IEM疾病任何年龄均可发病，可以从胎儿期至老年期间发病，常以1岁为界分为早发型和晚发型，晚发型的患者一般酶活性比早发型的高，所以晚发型疾病程度也会比早发型的轻微，但是目前有些晚发型的患者预后没早发型的好，因为早发型的患者有些出生足跟血时候能筛查出来，或者早期急性期发作在专业的一线城市儿科代谢医生的诊断下确诊疾病，早期诊断进行疾病管理或者手术干预（肝移植）大部分能有正常的发育情况，而晚发型的患者出生时候因为代谢能力好，很多足跟血筛查没能查到异常代谢物，往往儿童晚期或者成年期急性期发作，在临床诊断方面又面临很多曲折，导致无法确诊，不能第一时间确诊，导致有些晚发型患者急性期发作很大可能会致残致死。
1、人体生化代谢通路
人体代谢涉及很多通路，食物营养进入人体，通过身体各个消化吸收器官协作将营养分解输送到人体各个需求器官，这其中涉及的代谢生化通路有：糖类、氨基酸、嘌呤与嘧啶、脂类合成与降解、胆固醇与卟啉等，涉及的循环通路有尿素循环UCD、三羧酸循环TCA等，这些代谢通路有障碍就会引起很多类型的遗传代谢障碍疾病（IEM）
更多人体代谢通路内容可以查看下列合集：
2、常见的遗传代谢障碍疾病（IEM）的类型：
根据上述介绍的多种人体生化代谢通路，这些通路引起障碍就会引起多种遗传代谢障碍疾病（IEM）,下列列举的都是比较常见的IEM类型：
小分子疾病:（1）蛋白质（氨基酸）代谢障碍类疾病和有机酸血症；（2）碳水化合物代谢障碍；(3)脂肪酸代谢障碍；(4)卟啉、血红素代谢障碍；(5)矿物质吸收和运输障碍。
细胞器类疾病：(1) 溶酶体和溶酶体相关细胞器疾病 (2) 过氧化物酶体疾病；（3）线粒体脑肌病。
其他：（1）嘌呤、嘧啶及神经递质代谢疾病 (2)维生素及非蛋白质辅因子代谢及转运障碍； (3)能量代谢障碍；（4）胆固醇合成与代谢障碍 ，（5）肌酸代谢障碍
3、IEM相应的生化体征和症状表现
运动障碍：即 IEM 中出现神经系统异常范围内的运动症状和运动障碍。虽然震颤、不自主的肌肉收缩和精神运动迟缓是运动症状的例子，也可以在患有精神疾病的患者中观察到，主要是由于使用精神药物所致，但它们在患有 IEM 的患者中可能很突出。例如，这些运动症状已在半乳糖血症、NPC 和 WD 中描述。尤其是在没有开出精神药物的情况下，这些症状可被视为危险信号。
文献发现精神病、抑郁和焦虑等精神表现与轻度运动不耐受的发生之间存在明显关联。尽管MD 患者也被描述为严重的慢性疲劳、嗜睡和肌肉无力，但轻度运动不耐受可被视为“危险信号”，但如果在精神评估期间没有进行专门调查，可能会被忽视。另一种与急性精神症状和身体活动相关的 IEM是急性间歇性卟啉症。然而，与 MD 相反，卟啉症发作是由身体劳损或剧烈体力运动引发的。因此，当在（剧烈）体力活动期间或之后出现精神症状时，也应该怀疑是由于 IEM 导致的精神表现。
运动障碍疾病：肌张力障碍、肌阵挛、舞蹈症、震颤、抽动、帕金森症或共济失调、眼球运动障碍、进行性肌阵挛癫痫、中风和中风样发作
4.7 其他精神异常疾病：抑郁症、认知障碍、老年痴呆
帕金森：帕金森病PD的病因：由晚发型遗传代谢障碍疾病（IEM/IEMs）引起的运动障碍
4.8 代谢性肌病：肌肉无力、张力减退、运动不耐受、肌红蛋白尿（酱油尿）、横纹肌溶解症
4.9 代谢性肾脏疾病：肾小管、肾小球、肾囊肿、肾结石、肾畸形
4.10 代谢性肝病MLD：肝肿大；伴有转氨酶升高或明显急性肝功能衰竭的肝细胞疾病；胆汁淤积; 脂肪变性；纤维化或肝硬化；和肝脏肿瘤
4.11 肠胃消化道GI病症：没胃口、胃食管括约肌功能障碍、便秘、吞咽困难、呕吐、胃轻瘫、假性肠梗阻、腹泻、胃肠道空腔器官的罕见表现、胰腺炎、肝病
4.12 呼吸道系统疾病病症：间质性肺病、下呼吸道感染、慢性气道抽吸、肺动脉高压、肺泡通气不足、上呼吸道阻塞
4.13 免疫缺陷：先天性免疫与适应性免疫
4.14 代谢性耳病：感音神经性听力损失、混合性听力损失、先天性外耳异常、先天性外耳异常、内耳或耳蜗后受累
4.16 代谢性眼科疾病：色素性视网膜炎 (RP)、无脉络膜血症、斯塔加特病、锥杆营养不良症 (CRD)、莱伯先天性黑蒙 (LCA)
4.17 CVI脑皮质视觉障碍（皮质盲）：视而不见失认症、视野缺失、视觉刺激
4.18 肿瘤：有毒代谢物的积累、肿瘤代谢物、线粒体功能障碍、代谢重组
4.19 代谢性皮肤病与毛发异常：丘疹、皮肤结节、结节性黄瘤、黑色素沉着、光敏性皮炎、糙皮病、肠病性肢端皮炎、血管角化瘤、短、稀疏和/或脆弱的头发、结节性脱发
4.20 代谢性心血管疾病：心肌病、心律失常、血管疾病、心脏代谢
七、遗传代谢障碍疾病IEM的诊断
诊断因IEM疾病，需要根据患者的家族遗传模式、临床表现、临床特异性检查、基因测序来分析诊断。
关于IEM的诊断可以查看往期文章：精神疾患的患者群体的出路：积极诊断遗传代谢障碍疾病（IEM/IEMS）
1、诊断的好处
很多患者家属表示“这些遗传代谢紊乱的疾病都是罕见病，即使确诊了也是没药治的，还花那么多代价确诊有什么用呢？”，我们认为确诊有下面的好处
可以评估家系患者患病情况：比如哥哥确诊了是某个疾病，那么根据遗传模式可以分析同胞弟弟以及爷爷奶奶是否是患者（轻度症状），或者携带者，那么根据确诊后可以进行疾病管理，以及家系成员生育风险评估。
比如往期文章这个家庭的大女儿要是能早点确诊，进行疾病规范治疗也许不会死亡，同时弟弟嘉嘉确诊早的话，很大可能能避免这次急性危机发作造成的后果，同时也能诊断二女儿与爸爸的患病情况，和二女儿以后结婚生育风险的避免。
往期文章：以精神异常为首发的一家三口一死一残的晚发型遗传代谢障碍疾病
帮助其他患者确诊：临床有时候患者确诊了一些新发突变的点位或者新的疾病基因，那么这些点位就会在医生和科研人员的评估下入基因库，这样就能帮助更多其他的患者确诊，确诊了就会有患者的圈子，那么患者就不会在疾病的旅程里感到那么的孤单。
得到治疗：随着医疗的发展，有部分遗传代谢障碍疾病是有一部分规范治疗办法的，例如补充辅酶因子、循环底物优化代谢；饮食管理减少不可代谢物质，这类患者早期得到确诊，以及及时规范治疗，可以阻止脑神经损伤，患者智力与身体发育可以得到正常的发展，确诊后管理好当下疾病，有时候可以使疾病不至于恶化，给患者争取个时间差，等待将来基因疗法来治愈。
往期文章介绍的这个家庭，大姐姐、四弟弟和爸爸出现精神异常发作，一直是按精神病方面的姑息治疗（针对精神异常症状的治疗），所以这类精神异常，会反复出现，由于没有确诊，所以没有正确的治疗方式去管理疾病，反复急性期间基层医院以精神疾病进行治疗，以至于姐弟后面出现急性代谢期，临床有些没能及时确诊的这类IEM疾病的患者，很多急性期死亡都没能确诊病因，比如文章里面嘉嘉的大姐姐。
疾病能被更多医疗研发团体关注：如果患者确诊几率小，那么这个疾病确诊人数就不多，就会失去很多机会，比如：药厂研发药品治疗、医疗团队对疾病的关注与研发疾病的护理机会。
2、遗传模式分析
家族史应涵盖三代系谱，需询问以下问题：
血亲关系：大部分IEM为常染色体隐性遗传，但有一些疾病为X连锁遗传 ，例如鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏、Hunter综合征、X连锁肾上腺脑白质营养不良症、肌酸转运蛋白缺乏症；还有一些为线粒体(母体)遗传模式，例如MELAS(线粒体脑肌病、乳酸酸中毒和脑卒中样发作)、MERFF(肌阵挛性癫痫伴碎红纤维)、NARP(神经病变、共济失调和视网膜色素变性)。
有无类似情况的家人：没有此类家族史也不能排除IEM，因为大部分IEM为常染色体隐性遗传，并且可能只累及同胞。
儿童期早期死于神经系统、心脏和/或肝功能障碍：患儿的同胞或母亲一方的男性亲属有无脓毒症或不明原因死亡：没有这类家族史也不能排除IEM，因为大部分IEM为常染色体隐性遗传，再发风险为25%。
患者突变：家族没有异常遗传史，也不能排除IEM，因为有的IEM是患者自身基因突变
详情可以查看：
基因检测在疾病确诊、家系遗传模式分析与再生育计划中的重要作用
3、诊断方式
临床表现：收集并分析患者体格检查与临床表现
代谢组学生化检测：患者血乳酸、血氨、血气分析、血氨基酸肉碱、尿有机酸、尿常规等
由眼科医生进行眼部检查：识别特定IEM的特征性表现。
累及眼睛的遗传代谢障碍疾病：遗传代谢紊乱疾病IMD与眼科表现
心脏评估：如果怀疑长链脂肪酸代谢障碍、线粒体疾病或其他能量疾病，行超声心动图评估心肌病
其他检查项目：脑部核磁共振（MRI+MRS）、脑血管CT造影等
脑电图检测：因为有的抑郁症患者会合并癫痫或者仅仅表现脑电图异常
脑电图在疾病诊断中的作用：
脑电图在癫痫病症临床诊断中的作用
遗传代谢病临床诊断的蛛丝马迹线索：癫痫病症
基因测序：对于有临床特异性检查指标的患者进行基因检测，可以帮助疾病确诊
IEM的类型与诊断可以查看往期文章：
遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
SWAN无名综合征（疑似遗传性代谢病）的代谢性急症表现、评估和治疗
基因检测测序：全基因组(WGS)、全外显子组 (WES)、新一代测序 (NGS）、mRNA 测序 (RNA-Seq)
八、阿尔茨海默病AD的治疗
对于没查出具体病因的患者，临床都是用药物进行症状的治疗，本文仅限作为疾病内容科普，不作为疾病用药指导，疾病诊断与用药请咨询专业医生。
1、治疗包括：胆碱酯酶抑制剂、美金刚、aducanumab、抗氧化剂等，具体治疗方法可以查看往期文章：偏头痛的并发症：阿尔茨海默病AD
2、与遗传代谢障碍疾病（IEM）相关的支持性治疗
随着一些AD病症患者确诊了IEM疾病，并且进行通过解决特定的代谢缺陷的针对性治疗，这些患者发作症状得到了控制与缓解，有的患者通过长期针对性治疗，进入了长期稳定期，在专业医生的评估下进行减药与停止服用AD治疗的药物。
IEMs的治疗目标是纠正代谢缺陷，主要治疗原则包括限制缺陷酶底物的摄入的饮食疗法、辅酶因子治疗、排氮剂促进毒性代谢产物排出、鸡尾酒疗法和肝移植疗法等。一大部分IEMs病种可防可控，若及早发现、正确干预，患者甚至可以无病健康生存。
遗传代谢障碍疾病（IEM）当下的治疗方法：
除了一部分类型IEM疾病可以肝移植根治，IEM的目前疗法都不是能治愈这类疾病的疗法，而且有的患者因为未能及时治疗出现脑损伤后遗症，因为脑损伤不可逆，就目前的疗法是不能治疗脑损伤的，未来疗法主要探讨的是治愈性疗法：基因编辑、酶替代疗法、干细胞疗法等，其中基因编辑与酶替代疗法可以根治患者这类代谢障碍疾病，干细胞疗法可以修复人体神经（脑神经与肌肉神经等），这些未来疗法的配合治疗，可以将改变患者目前的医疗困境，此类疗法目前大部分在研发阶段，相信不久的将来会临床应用于患者治疗，现阶段患者需要管理好疾病与营养，等待医疗进步的那一天。
偏头痛和阿尔茨海默病之间的共同点
与男性相比，女性患偏头痛的可能性高出两到三倍，患阿尔茨海默病的可能性高出一倍半。 创伤性脑损伤 (TBI) 后的神经系统并发症可导致偏头痛症状，而 TBI 是晚年患阿尔茨海默病的危险因素。 如果有家族史，这两种疾病都更有可能发生。 这两种疾病的神经影像学都可能存在白质病变。皮质下白质病变是偏头痛慢性化的危险因素。需要注意的是，并非所有白质病变都是由疾病引起或导致阿尔茨海默病。白质病变也是阿尔茨海默病的危险因素，并且病变的进展与阿尔茨海默病有关。 阿尔茨海默病和偏头痛共有的合并症包括卵圆孔未闭、抑郁症和炎症性肠病。
偏头痛与AD的治疗方法可以查看往期文章：偏头痛的并发症：阿尔茨海默病AD
九、遗传代谢障碍疾病（IEM）目前诊断的困难
未确诊的患者群体-SWAN无名综合征
帮助SWAN无名综合征确诊的医疗资源：SWAN与UD的确诊资源：未确诊疾病网络UDN与未确诊疾病计划UDP
SWAN无名综合征的确诊之旅：未确诊疾病网络UDN：患者确诊之旅
SWAN无名综合征的急性期管理：SWAN无名综合征（疑似遗传性代谢病）的代谢性急症表现、评估和治疗
罕见病大多数指的是遗传代谢障碍疾病（IEM），这类疾病目前因为确诊率低所以比较罕见，确诊率低主要有以下原因：
1、没有检测标志物
大部分影响人体大型器官的IEM疾病，都具有特异性生化检测指标，比如甲基丙二酸血症，这类疾病有血酰基肉碱与尿有机酸异常指标，可以通过串联质谱检测相关代谢物（相关内容查看：尿气相色谱与血串联质谱检测），再通过基因来确诊，而有的其他这类IEM疾病，目前没有临床检测方法能检测到这些异常代谢物，或者有的疾病点位目前基因检测探索不到，所以导致这类患者暂时没确诊，所以需要患者积极的去诊断疾病病因，才会改变这个现状，大量的患者有诊断需求且配合诊断，才会推动更多医疗研发团队，开发更多的诊断方法帮助患者确诊。
2、遗传代谢组学检测不能普及开展
遗传代谢组学相关的生化检测是SWAN患者诊断病因的基石，因为很多代谢组学检测比较小众，所以大部分医院没有开展此类检测，有的医院是外送给专业的机构检测，即使同一机构每个地区开展的检测业务也不一致，导致医生和患者开展此类检测不够便捷，所以目前没有在临床诊断时候普及。
3、遗传代谢组学目前发展现状
神经内科医生对遗传代谢组学认识不足：遗传代谢组学目前是比较冷门的学科，上述介绍表明遗传代谢障碍疾病的范围很广泛，很多基层神经内科医生对遗传代谢障碍疾病与相关临床的生化检测了解不多，所以不能普及开展诊断。
多学科会诊没能普及：因为懂有机酸代谢障碍疾病的专家，对同是IEM类的线粒体疾病的诊断与治疗，没有专门研究线粒体的代谢医生专业，而疑似遗传代谢障碍疾病患者的病因范围很广泛，这就导致很多患者在确诊的路上会面诊多个医生，这样造成患者诊断之路不够便捷，有的一线城市的专业医院对SWAN患者的诊断，会开展多学科会诊：神经内科、遗传代谢科、骨科、心脏内科、肾脏内科等多学科医生一起对患者进行会诊诊断，医生在会诊的同时会对患者检测方向提出意见并分析达到共识探讨，希望未来多学科会诊能普及展开，对患者疾病诊断概率能得到一定的提升。
专业的代谢学医生可选范围很窄：因为新生儿足跟血筛查的普及，以及有的早发型（婴儿期）发病的患者，在急性期治疗时候接触的更多的是一线城市的儿科医生，因为很多患者急性期，基层医院处理不了会让患者家属往一线城市转院，所以目前这类IEM专业且有经验的医生基本在儿科（一线城市的），而且这类儿科医生有的不接诊成人患者，当成人患者出现精神异常或者其他IEM疾病表现，有时候因为基层儿童神经内科与成人神经内科医生对代谢学认识不足，所以导致很多晚发型的疑似患者不能及时被诊断，大部分神经内科医生对患者心理行为分析，与使用抗癫痫、抗精神病药物研究比较多，而对病因的IEM疾病的研究不够深入，临床有些之前诊断为精神障碍的患者，在此后5-6年时间有的出现其他临床表现，或者经历急性期才被正确诊断为某类IEM疾病，这个诊断之旅的困难，给患者造成一些本来可以避免的后遗症和更多的医疗支出。
对检测机构的检测项目了解不深入：因为很多医院没开设遗传代谢组学的检测，这类检测一般是外送专业的机构，有的医生对机构开展的检测项目了解不多，所以目前很多患者检测不能做到一站式检测。
4、患者不配合与患者家属对IEM的认识不够
很多患者家属觉得IEM是罕见病，没治疗方法诊断了也没意义（为此文章将诊断的好处上述做了分析），而且诊断之路困难重重，还有很多诊断检查费用很贵且不能被保险报销，而且很多小龄患者对抽血抗拒，采尿不配合，恐惧哭闹情绪也会导致诊断不能顺利进行。
冷门、专业的代谢学医生队伍稀少、专业有经验的医生单向聚集在儿科、遗传代谢生化组学检测不能普及开展、患者家属认识不足与患者不配合诊断等，是目前患者确诊之路困难的一些原因。
5、成人患者就诊困难
很多成人患者去神经内科询问此类检查，很多基层医院医生不了解这类遗传代谢障碍疾病，也不知道通过什么途径进行检测，建议有需要做血串联质谱及尿气相色谱质谱检测的成人患者，可以去北京大学第一医院神经内科就诊，让该医院成人神经内科医生，开出血串联质谱及尿气相色谱质谱检测，然后需要患者去妇儿门诊遗传代谢实验室检测，因为北京大学第一医院的遗传代谢检测，主要是杨艳玲教授在主导，她是目前全国遗传代谢病诊断最专业的专家之一。诊断IEM疾病的其他常见检测有血氨、血乳酸、血同型半胱氨酸、血气分析等，这些常见检测一般省级三甲医院有开展，可以根据急性期情况进行检测，其中血氨与血乳酸检测，需要采血后半小时内及时检测，而且需要低温运输。
遗传代谢障碍疾病的医生推荐（部分）：
擅长线粒体疾病诊断与治疗的：北京儿童医院的方方、北京协和医院的魏妍平、北京大学第一医院的王朝霞、北京大学第一医院袁云（成人患者）、南方医科大学南方医院蒋海山（成人患者）、湖南湘雅医院的彭镜、尹飞、羊蠡等医生。
擅长有机酸与其他IEM疾病诊断与治疗的：北京大学第一医院的杨艳玲与张尧、上海交通大学医学院附属新华医院的邱文娟与韩连书、山东省立医院的商晓红、武汉同济大学附属医院的罗小平、重庆儿童医院的郭艺、广州儿童医院的黄新疆等医生。
希望未来专业的IEM疾病诊断的医生队伍能更加壮大！
6、目前很多SWAN无名综合征的患者没得到病因的确诊
精神障碍病症：癫痫、自闭症、抑郁症、脑瘫等精神异常表现，只是临床病症而不是病因，这类病症的患者全国约几个亿，这类患者里大部分是遗传代谢障碍疾病(IEM）引起的，因为上述分析的诊断困难的原因，导致这类患者很多没有得到确诊，这类庞大的疾患群体，如果得到确诊，将是一个很大的患者群体。
确诊才有希望：很多这类精神障碍患者只是确诊病症，而没有确诊病因，所以没得到针对病因的治疗，因为只有病因的确诊了才有病友圈，才有医生去研究，才有药厂针对病因开发药物、酶替代疗法、基因编辑疗法等，有确诊病因的患者群体才能推动疾病治疗的进展。
如果不能确诊：就会导致这类疾病暂时无法被攻克，没确诊病因的患者只能按自闭症、脑瘫、癫痫、精神分裂症、抑郁症等精神障碍病症进行诊断，所有的治疗都是对症状治疗，而不是对疾病的规范治疗。
疾病的确诊与疗法研发是需要，患者、医生、研发团体、药厂等多方面去推动，这些推动的因素最关键的就是第一步就是患者病因的诊断，因此诊断确诊才有未来与希望。
所以说患者是灯塔！罕见病并不罕见，而是很多患者群体没得到病因的确诊！希望未来更多的患者能确诊病因，目前对于全面检测后依旧没确诊的SWAN患者，建议做好患者营养、运动管理，以及疾病病症的姑息治疗（姑息治疗一般指的是患者出现癫痫、精神异常症状，规范使用控制癫痫的药品或精神药品治疗），定期重分析基因数据，等待医疗进步的那天！
原文参考：
UPTODATE:Topic 5071 Version 39.0.zh-Hans.1.0
Minen MT, Begasse De Dhaem O, Kroon Van Diest A, et al. Migraine and its psychiatric comorbidities. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2016;87:741-749.
遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
自闭症、脑瘫、癫痫、精神异常、抑郁症、智力障碍等神经异常疾病
END
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